Telomeri e Telomerasi: l’elisir di lunga vita

In questa sessione approfondiremo la conoscenza degli organismi divenuti immortali accennati nell’articolo precedente:

Innanzitutto chi appartiene a questo affascinante gruppo di esseri imperituri?

1. alcuni Tardigradi 
2. il Pinus longaeva 
3. i batteri
4. alcune specie di astici 
5. infine un piccolo idrozoo che prende il nome di Turritopsis dohrnii che sarà il protagonista della nostra prossima disamina. 

Nella prima parte di questa sessione, si passeranno in rassegna i meccanismi messi in atto dalla piccola medusa per divenire immortale. Questi “stratagemmi” regaleranno l’opportunità per approfondire gli argomenti legati alle cellule staminali, alla loro capacità di rinnovamento nei diversi stati di differenziazione e, infine, a comprendere che la tendenza all’invecchiamento o all’immortalità è strettamente legata alla funzionalità di un enzima: la telomerasi.

Nella seconda parte vedremo invece come la “morte programmata” tramite l’invecchiamento attivi il proprio count-down disattivando i sistemi di autoconservazione e di rigenerazione dell’organismo (fra cui, lo spegnimento della funzione di questo enzima riparatore)

Infine, ci addentreremo nei fenomeni che conducono un organismo perfettamente funzionante alla progressiva disfunzione dei vari comparti cellulari e comprenderemo attraverso quali meccanismi biochimici si attua l’invecchiamento.

Prima parte: la Turritopsis nutricola.

“Le medusa immortale”

La Turritopsis nutricola è un piccolo invertebrato marino decisamente poco studiato prima del 1996. 

In quell’anno, Fernando Boero dell’Università del Salento fu in grado di accendere i riflettori sull’idrozoo grazie alla scoperta di una sua peculiarità unica nel mondo della biologia (allo stato attuale delle conoscenze): la capacità di invertire il proprio ciclo vitale passando da uno stato adulto (quello di medusa) a uno stato precedente e più giovane, quello di polipo. 

Questa forma di vita è in grado quindi di far ripartire il proprio ciclo vitale dall’inizio, “ringiovanendo” a tutti gli effetti.

Studi successivi hanno confermato questo esperimento e hanno portato alla luce nuove informazioni tra cui, la più importante di tutte, è che la possibilità di tornare allo stato primordiale può essere propagata per infiniti cicli, caratteristica che rende la piccola medusa potenzialmente immortale (almeno per quel che riguarda la morte per senectus).

Ma come attua questo fenomeno? Nello specifico, quali sono i meccanismi biochimici coinvolti che permettono l’assenza dell’invecchiamento rendendo eternamente giovane un organismo?

La risposta risiede nelle cellule staminali e nelle leggi che le regolano.

(Per la comprensione approfondita di quanto seguirà, si consiglia un ripasso sull’argomento “cellule staminali” presente in questa presentazione).

La Turritopsis nutricola è l’unica forma vivente (conosciuta) che è stata in grado di acquisire la capacità di transdifferenziare, di passare quindi dalla condizione di cellula adulta definitivamente differenziata a una cellula totipotente. 

Incredibilmente, la medusa inverte quello che fino a poco tempo prima si pensava fosse un processo unidirezionale obbligato di differenziazione.

E’ in grado di capovolgere il processo di differenziazione e di riportare il proprio stato fino al grado gerarchicamente più alto, quello più “potente” secondo la terminologia staminale. 

Una volta ringiovanita allo stato di polipo, inverte e innesca nuovamente il ciclo cellulare tornando a seguire le regole valide per tutti gli altri esseri viventi. 

Come è possibile che le sue cellule non vadano incontro ad un numero di divisioni limitate ma possano replicarsi all’infinito?

La risposta in questo caso è da ricercare nella presenza di un enzima, la telomerasi, vivacemente attivo solo nelle cellule totipotenti, in quelle germinali, nei linfociti attivati e nell’80% delle neoplastiche.

In tutte le altre cellule dei vertebrati, soprattutto nelle somatiche, l’attività telomerasica è molto bassa, o addirittura assente.

Seconda parte: La telomerasi e la morte programmata

Esiste una quantità straordinaria di letteratura internazionale che tratta l’argomento dei telomeri e delle telomerasi; in questa sede ci limiteremo a definire il fenomeno in correlazione con l’argomento centrale della nostra discussione: l’invecchiamento. (per chi volesse approfondire l’aspetto divulgativo sul tema e le grandi aspettative che la medicina anti-age ripone in questo enzima si consiglia la lettura di “The Telomerase Revolution: The Story of the Scientific Breakthrough that Holds the Key to Human Ageing, Michael Fossel. Atlantic Books”)

Ma andiamo con ordine e diamo un po’ di contesto: Quasi tutte le cellule eucariotiche in replicazione, in qualsiasi tessuto, man mano che si dividono vanno incontro a un costante processo di erosione della parte terminale dei cromosomi, denominata “telomero” per cause intrinseche alla duplicazione stessa del codice genetico.

La telomerasi è una trascrittasi inversa che scongiura la distruzione del materiale genetico generando dei “capucci” protettivi di sequenze ripetitive di DNA non codificante.

Se attivata, entra in gioco rigenerando costantemente la protezione dei cromosomi ogni qualvolta se ne verifichi l’erosione. 

E’ facile immaginare come le cellule in cui sia presente questo enzima in piena attività possano andare incontro a replicazioni pressoché infinite.

È altrettanto importante osservare e fissare una dinamica specifica di questo fenomeno che si ritrova frequentemente nei complessi equilibri fisiologici (mentre è spesso assente in quelli patologici): L’erosione del telomero avviene quotidianamente e incessantemente; è la presenza del sistema di controllo e l’attivazione della riparazione che permette che il danno non produca conseguenze e si propaghi. Ritroveremo dinamiche sovrapponibili e simili nelle future sessioni.

Al contrario, le cellule sprovviste di telomerasi presenteranno un numero prestabilito di divisioni oltre le quali la cellula non sarà più in grado di replicarsi. 

Queste replicazioni saranno 

• funzione dei patrimonio genetico dell’individuo (invecchiamento intrinseco) e dell’attività epigenetica su di esso
• inversamente proporzionali agli insulti dell’invecchiamento estrinseco

Cosa accade nelle cellule somatiche in cui sono assenti le telomerasi?

In condizioni fisiologiche, le cellule dell’organismo umano, continuano a dividersi in base all’esigenza del proprio tessuto. In assenza dell’enzima riparatore, il continuo turnover cellulare genererà inevitabilmente erosione dei cromosomi. 

Fintanto che il deterioramento riguarda il telomero (che per definizione è DNA non codificante) non ci saranno conseguenze nefaste per le attività svolte della cellula in questione (compresa la propria replicazione).

Da un certo momento in poi però (come nell’invecchiamento) la deplezione di DNA inizierà a intaccare parti codificanti. A questo punto si aprono diversi scenari:

 

1 – Deplezione di DNA codificante e conseguente disfunzione puntiforme a carico della proteina correlata al gene perduto (non prodotta o prodotta in maniera alterata)

 1.1 –  Esempio: sintesi di collagene III al posto del tipo I oppure incapacità di sintesi di proteine di membrana e recettori (quindi conseguente alterata capacità nella ricezione dei comandi inviati dall’esterno) o ancora produzione di enzimi incapaci di assolvere la propria reazione ecc.

2 – Deplezione di DNA codificante progressiva e così grave da non essere compatibile con la vita

 2.1 –  la cellula debilitata attiva l’apoptosi (morte auto-indotta controllata) oppure viene eliminata da altre cellule addette alla rimozione per poi essere sostituita da un’altra (derivante a sua volta dalla divisione di cellule somatiche della stessa tipologia o meglio ancora da differenziazione staminale) mantenendo così inalterata la popolazione cellulare del tessuto d’appartenenza.

3 – Deplezione di DNA codificante e disfunzione patologica conseguente

 3.1 –  Esempio: instabilità cromosomica che porta alla formazione di tumori solidi e neoplasie ematologiche

In assenza dell’enzima riparatore quindi, tra l’inizio (telomero integro) e l’incapacità di replicazione, abbiamo tutte le possibili disfunzioni cellulari più o meno importanti.

Vale a dire che tra la cellula somatica giovane (fibroblasta, cellula di langherans, osteoblasta ecc.) e l’ultima replicazione ci sono cellule perfettamente funzionanti (fintanto che l’erosione coinvolga solamente DNA non codificante) che, successivamente, progrediscono verso tutte le svariate disfunzioni (parziali o totali) a seconda del materiale genetico deteriorato. 

Cosa succede una volta che sono presenti le disfunzioni parziali o totali a carico del DNA?

Riportando il tutto nuovamente all’invecchiamento:

• in infanzia e gioventù, le cellule disfunzionali (comprese quelle patologiche) saranno rimosse e, insieme a quelle apoptotiche, saranno sostituite con cellule nuove direttamente da differenziazione staminale (con telomeri integri) o da cellule somatiche che si dividono (telomeri non integri). 
  • La sostituzione è totale (si mantiene così invariata la popolazione cellulare dei tessuti).
• Man mano che si avanza con l’età la fonte staminale perde forza e la sostituzione delle cellule disfunzionali o delle apoptotiche perde efficienza (di pari passo con l’attività delle cellule atte alla rimozione)
  • Si assiste così a un progressivo depauperamento della popolazione cellulare del tessuto (iniziale ipocellularità)
• Avanzando ulteriormente verso l’età senile, le cellule (statisticamente sempre più disfunzionali) andranno incontro a 2 ulteriori pericoli:
  • Il numero e la gravità delle disfunzioni renderà la cellula incapace di attivare l’apopoptosi (e quindi, anche l’esigua attività di sostituzione sarà ulteriormente debilitata) e gioco forza aumenterà la probabilità della formazioni di neoplasie.
  • Si arriva a una condizione di forte depauperamento della popolazione cellulare dei tessuti

Alla luce di quanto esposto, l’assenza di telomerasi nelle cellule somatiche (per dinamiche evolutiva!), in concomitanza con altri eventi conduce contemporaneamente a:

1. accrescere la probabilità di sviluppo di neoplasie
2. un crescente depauperamento della popolazione cellulare residente nei tessuti (rispetto alla versione giovanile)

Quest’ultimo fenomeno prende il nome di ipocellularità ed è uno degli eventi che meglio spiega la condizione di impotenza dell’invecchiamento.

Il quadro che si delinea confrontando gioventù e vecchiaia è desolante:

• Da una parte un tessuto densamente popolato da cellule al massimo della loro funzionalità metabolica, comunicativa e riproduttiva
• Dall’altra una popolazione esigua e non sufficiente a garantire e soddisfare l’efficienza richiesta dal contesto (cellule peraltro non in grado di svolgere appieno tutte le proprie funzioni, tra le quali quella di attivare l’apoptosi).

Infine il rapporto telomerasi e neoplasie merita un ulteriore, piccolo approfondimento:

• Come descritto in precedenza, l’inattività dell’enzima riparatore può favorire le condizioni per lo sviluppo di tumori solidi ed ematologici
• Ironia della sorte, nel loro progredire, l’80% dei tumori riattiva repentinamente l’attività telomerasica (nell’uomo, ad esempio, numerosi tumori sono in grado di aumentare l’attività della telomerasi, ottenendo una capacità di replicazione pressoché infinita)

Ma non ci sono solo cattive notizie: da quanto esposto si evince che, fisiologicamente (linfociti) o patologicamente (neoplasie), è possibile riattivare/rafforzare la funzionalità delle telomerasi e aumentare la lunghezza dei telomeri. Esiste quindi un meccanismo biochimico che è in grado di allungare la vita delle singole cellule.

Tornando alla nostra medusa, il suo segreto è quindi svelato: “salta” tramite transdifferenziazione da una cellula adulta e potenzialmente deteriolabile a una nuovamente totipotente, nella quale viene riattivata la telomerasi.

Concludendo, si è analizzato uno dei meccanismi messi in atto dalla morte programmata che causa il deterioramento fisiologico delle cellule dell’organismo umano e le sue potenziali conseguenze tra cui:

1. il decadimento funzionale
2. il depauperamento della popolazione cellulare
3. alcune gravi patologie.

Il quadro però non è completo: È sufficiente la corrosione dei telomeri (e le loro conseguenze) a spiegare l’invecchiamento? 

Manca ancora all’appello l’altra faccia della medaglia, quello che a tutti gli effetti è il vero e proprio interruttore che mette in moto la morte programmata.

Questo fenomeno è il crescente deficit anabolico che aumenta al passare del tempo e sarà il fulcro della prossima sessione “quando inizia l’invecchiamento? La bilancia steroidea l’equilibrio che regola le fasi della vita” 

Bibliografia

1. M. P. Miglietta, S. Piraino, S. Kubota e P. Schuchert, Sommario, su Species in the genus Turritopsis (Cnidaria, Hydrozoa): a molecular evaluation, Wiley Online Library..
2. P. Schuchert, Revision of the European athecate hydroids and their medusae (Hydrozoa, Cnidaria): families Oceanidae and Pachycordylidae, in Revue Suisse de Zoologie, vol. 111, n. 2, 2004, pp. 315–369.
3. Giorgio Bavestrello, Christian Sommer, Michele Sarà, «Bidirectional conversion in Turritopsis nutricula (Hydrozoa)», in Scientia Marina, vol. 56, 2-3, 1992, pp. 137-140.
4. Yu-Sheng Cong, Woodring E. Wright, and Jerry W. Shay; Human Telomerase and Its Regulation, pubmed
5. Calado RT and Young NS. Telomere diseases. N Engl J Med 2009; 361:2353-65
6. Bechter OE, Eisterer W, Pall G, Hilbe W, Kuhr T, and Thaler J. Telomere length and telomerase activity predict survival in patients with B cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer Res 1998; 58:4918-22 -).